สิบห้าปี ผ่านไปแล้ว นับตั้งแต่ เซลีน และ ไมเคิล คนรัก สายเลือดไลแคน ของเธอ ได้กำจัด มาร์คัส ผู้อาวุโส เผ่าแวมไพร์ ไปใน Underworld Evolution ในหลายปี ระหว่างนั้น มนุษยชาติ ได้พบ การมีอยู่ของ ทั้งเผ่าพันธุ์ แวมไพร์ และ ไลแคน และได้เริ่มต้น สงคราม เต็มรูปแบบ เพื่อกำจัด เผ่าพันธุ์ทั้งสอง เซลีน ที่ถูกจับได้ ระหว่าง การฆ่าล้าง เผ่าพันธุ์ ตื่นขึ้นมา หลังจาก กว่าทศวรรษ และพบว่า ตัวเองถูกขัง อยู่ใน ห้องแล็บ ปิดผนึก ใน แอนติเจน บริษัทไบโอเทค ทรงอิทธิพล ที่มุ่งมั่น กับการพัฒนา วัคซีน ต่อต้านไวรัส ที่สร้าง เผ่าพันธุ์ แวมไพร์ และไลแคน ให้เกิดขึ้นมา
